新修訂《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄結(jié)合了新的趨勢(shì)及熱點(diǎn)理念，比如基于風(fēng)險(xiǎn)-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理要貫穿系統(tǒng)生命周期全過(guò)程；基于科學(xué)-對(duì)流程和產(chǎn)品充分理解；采用軟件分級(jí)管理的策略；基于質(zhì)量體系-有效質(zhì)量體系下實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（及電子數(shù)據(jù)）管理；基于生命周期-在整個(gè)生命周期內(nèi)保持計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證受控狀態(tài)等。其也包含了制藥工程協(xié)會(huì)（IS）GAMP5良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南中的一些知識(shí)觀點(diǎn)：軟件分級(jí)管理、供應(yīng)商審計(jì)、物理的和邏輯的防護(hù)、權(quán)限管理、審計(jì)跟蹤、電子數(shù)據(jù)的備份與恢復(fù)、應(yīng)急及突發(fā)事件管理等。以下筆者對(duì)新修訂《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄主要部分進(jìn)行解析。
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內(nèi)容解析
　　范圍 *條。描述了本附錄的適用范圍：適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中應(yīng)用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，同時(shí)明確了系統(tǒng)“由一系列硬件和軟件組成，以滿(mǎn)足特定的功能”。按照藥品認(rèn)證合作組織（PIC/S）在GxP環(huán)境下的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)實(shí)踐指南（PI011-3指南）的定義，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和被其控制的功能或流程組成。
　　原則 第二條、第三條和第四條。主要描述了對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理和供應(yīng)商管理兩個(gè)方面的要求。
　　對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理，一方面是整個(gè)生命周期要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理；另一方面是驗(yàn)證的范圍和程度要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)確定。
　　對(duì)于供應(yīng)商管理，需要制定相應(yīng)規(guī)程，要有明確的協(xié)議來(lái)明確供應(yīng)商及制藥企業(yè)雙方職責(zé)，以及需要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果開(kāi)展供應(yīng)商審計(jì)并形成文件化的記錄。
　　人員 第五條。該章節(jié)強(qiáng)調(diào)了在系統(tǒng)驗(yàn)證、使用、維護(hù)、管理過(guò)程中各職能部門(mén)人員的緊密配合，并要求明確各自權(quán)限和職責(zé)；人員要接受相應(yīng)培訓(xùn)以適合其崗位工作，且對(duì)實(shí)施培訓(xùn)和指導(dǎo)工作的人員提出了要求：“確保有適當(dāng)?shù)膶?zhuān)業(yè)人員……”
　　驗(yàn)證 第六條。應(yīng)用程序的驗(yàn)證與基礎(chǔ)架構(gòu)的確認(rèn)實(shí)際上是按照軟件分類(lèi)的原則（可參考IS GAMP5）實(shí)施不同生命周期驗(yàn)證活動(dòng)。其實(shí)也是采用風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，即軟硬件類(lèi)別不同導(dǎo)致其系統(tǒng)復(fù)雜性和新穎性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)不同，使得驗(yàn)證的程度（或深度）不同——采用基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)確認(rèn)驗(yàn)證的范圍和程度（比如通過(guò)GxP關(guān)鍵性評(píng)估確定驗(yàn)證的范圍，通過(guò)功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證的程度）；確保整個(gè)生命周期內(nèi)系統(tǒng)處于驗(yàn)證的受控狀態(tài)（可供參考的方法是在系統(tǒng)運(yùn)行維護(hù)階段遵循變更和配置管理，以及安全管理、對(duì)系統(tǒng)實(shí)施定期評(píng)估等）。
　　第九條。確認(rèn)驗(yàn)證過(guò)程中，在系統(tǒng)數(shù)據(jù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)換及遷移情況時(shí)需確認(rèn)數(shù)據(jù)的值及意義沒(méi)有改變（比如發(fā)酵罐PLC設(shè)備將罐壓數(shù)據(jù)通過(guò)通訊協(xié)議轉(zhuǎn)移至集散控制系統(tǒng)DCS，則在對(duì)DCS系統(tǒng)進(jìn)行OQ檢查時(shí)需要確認(rèn)二者數(shù)值的*性）。
　　系統(tǒng) 第十條。對(duì)安裝計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的物理環(huán)境作出規(guī)定，制藥企業(yè)制定清潔確證和用戶(hù)需求說(shuō)明（URS）和進(jìn)行系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)需要將其考慮進(jìn)去，安裝確認(rèn)（IQ）中要對(duì)系統(tǒng)的安裝位置進(jìn)行確認(rèn)，保證系統(tǒng)的安裝環(huán)境是不受外來(lái)因素干擾的。
　　第十一條。對(duì)關(guān)鍵系統(tǒng)的技術(shù)資料提出需求（比如功能說(shuō)明、硬件設(shè)計(jì)說(shuō)明、軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明、電路圖、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖等），這些技術(shù)資料要及時(shí)更新，保證和實(shí)際狀態(tài)*。
　　第十三條。針對(duì)軟件的全面測(cè)試，根據(jù)軟件級(jí)別的不同，其測(cè)試程度也不同（比如針對(duì)五類(lèi)軟件系統(tǒng)的源代碼審核和模塊測(cè)試，針對(duì)四類(lèi)軟件系統(tǒng)的配置測(cè)試，然后是基于“黑盒”的功能測(cè)試、需求測(cè)試，以及包括結(jié)合實(shí)際工藝或流程的性能測(cè)試程度都不同）。
　　第十四條。對(duì)系統(tǒng)的訪問(wèn)權(quán)限控制提出要求，并且要求制定規(guī)程定期檢查授權(quán)的使用、變更與取消。值得一提的是，也許出于國(guó)內(nèi)實(shí)際情況考慮，新修訂《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄做出了硬件不足軟件補(bǔ)的讓步——“對(duì)于系統(tǒng)自身缺陷，無(wú)法實(shí)現(xiàn)人員控制的，必須具有書(shū)面程序、相關(guān)記錄及相關(guān)物理隔離手段，保證只有經(jīng)許可的人員方能進(jìn)行操作”。需要注意的是，EU和FDA并沒(méi)有類(lèi)似要求。并且大部分企業(yè)目前不存在由于硬性缺陷問(wèn)題而面臨制定規(guī)程進(jìn)行有效管理的問(wèn)題。
　　第十五條。對(duì)人工輸入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性提出復(fù)核要求，復(fù)核的方式可以是另外的操作人員或者是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的電子方式（比如經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的稱(chēng)量配料系統(tǒng)通過(guò)報(bào)警提示能夠完成“超重”、“欠重”、“批號(hào)錯(cuò)誤”、“忘記去皮”等關(guān)鍵信息復(fù)核，則崗位無(wú)需配備另一名用于復(fù)核的操作人員；再比如數(shù)據(jù)輸入的有效性符合如下要求：對(duì)范圍和小數(shù)點(diǎn)位數(shù)進(jìn)行限制，超出范圍和有效位數(shù)的數(shù)據(jù)無(wú)法輸入）。
　　第十六條。對(duì)審計(jì)跟蹤提出要求（根據(jù)“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)考慮”給系統(tǒng)加入此功能），注意“每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)記錄更改數(shù)據(jù)的理由”，其中記錄更改數(shù)據(jù)的理由容易被制藥企業(yè)忽視。
　　第十七條。對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的變更做出詳細(xì)規(guī)定。制藥企業(yè)應(yīng)制定針對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的變更管理規(guī)程，并按照既定的規(guī)程實(shí)施變更活動(dòng)。如果第十四條“存在硬性缺陷”，則此條其實(shí)是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。
　　第十八條。對(duì)于記錄的形式（電子的、物理的或者混合的）做出說(shuō)明。其中，“應(yīng)當(dāng)有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)”易被藥企忽視。需要注意的是，企業(yè)采用從計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)“謄抄”紙質(zhì)版數(shù)據(jù)支持報(bào)告放行的做法，并不能規(guī)避對(duì)“電子記錄”的監(jiān)管要求，此時(shí)紙質(zhì)數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)的*性也是檢查員關(guān)注的重點(diǎn)，這也涉及數(shù)據(jù)完整問(wèn)題。
　　第十九條。對(duì)于采用電子數(shù)據(jù)作為主數(shù)據(jù)的情況提出管理要求，包括不限于：電子數(shù)據(jù)要能打印成清晰易懂的物理文稿（即一般人可讀的物理文件）；物理或電子的方式儲(chǔ)存以及定期檢查可讀性和完整性；起草備份恢復(fù)規(guī)程按照記錄的既定時(shí)限要求進(jìn)行數(shù)據(jù)的備份管理等。
　　第二十條和第二十一條。對(duì)制定應(yīng)急方案、制定故障處理規(guī)程、實(shí)施糾正預(yù)防措施提出要求?？蓞⒖糏S GAMP5的附錄O4“突發(fā)事件管理”和附錄O10“業(yè)務(wù)連續(xù)性管理”。
　　第二十二條。對(duì)采用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)品放行的情形作出明確規(guī)定。這其實(shí)就是前面提及的“審計(jì)跟蹤”在產(chǎn)品放行環(huán)節(jié)的一個(gè)特定應(yīng)用而已。此過(guò)程應(yīng)通過(guò)使用電子簽名來(lái)實(shí)現(xiàn)。而在此方面EU比我國(guó)要求要嚴(yán)格。
　　第二十三條。對(duì)電子數(shù)據(jù)可采用電子簽名的做法及其要求作出說(shuō)明，“電子簽名應(yīng)當(dāng)遵循相應(yīng)法律法規(guī)的要求”。對(duì)于制藥領(lǐng)域可供借鑒的相關(guān)法規(guī)，一般均采用美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11條款（21CFR Part11），此標(biāo)準(zhǔn)之下FDA將認(rèn)為電子記錄、電子簽名和在電子記錄上的手簽名是可信賴(lài)的、可靠的且通常等同于紙質(zhì)記錄和在紙上的手寫(xiě)簽名。
　　術(shù)語(yǔ) 第二十四條。對(duì)電子簽名、電子數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)完整性等七個(gè)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了詮釋。
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影響
　　隨著工業(yè)自動(dòng)化、信息化在制藥領(lǐng)域的發(fā)展，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始嘗試采用DCS、企業(yè)資源計(jì)劃（ERP）、生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）等工藝控制、數(shù)據(jù)管理或流程管理系統(tǒng)進(jìn)行企業(yè)資源、流程、數(shù)據(jù)的高效整合和優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)“少人化”、“無(wú)紙化”生產(chǎn)、辦公及管理。對(duì)于如何有效管理這些計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，使其在給藥企帶來(lái)便利的同時(shí)，又不會(huì)引起對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的GMP風(fēng)險(xiǎn)，在此之前的中國(guó)GMP法規(guī)中并沒(méi)有有效的約束或指導(dǎo)。
　　新修訂《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄的正式頒布及實(shí)施，將國(guó)內(nèi)GMP對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的監(jiān)管空白。由于國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域（不管是監(jiān)管層還是制藥企業(yè)）對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理認(rèn)知起步相對(duì)較晚，因此該附錄的正式頒布并實(shí)施將整體提升和加強(qiáng)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（以及電子數(shù)據(jù)）的管理水平，降低計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)導(dǎo)致的質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)。但同時(shí)，對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及大部分之前沒(méi)有認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)的藥企來(lái)說(shuō)，全新的監(jiān)管要求勢(shì)必帶來(lái)以下挑戰(zhàn)：
　　某些老舊的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)存在硬性缺陷導(dǎo)致無(wú)法合規(guī)合用，系統(tǒng)升級(jí)改造困難（或根本找不到原來(lái)的軟件商來(lái)實(shí)施升級(jí)改造）；
　　檢查員、藥企人員、供應(yīng)商（或第三方）的知識(shí)、能力、經(jīng)驗(yàn)及技能水平不能適應(yīng)新的法規(guī)需求，無(wú)法進(jìn)行其職責(zé)范圍的活動(dòng)（如實(shí)施GMP檢查、實(shí)施GMP生產(chǎn)或檢驗(yàn)活動(dòng)、實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)建造及確認(rèn)驗(yàn)證活動(dòng)）；
　　如何有效搭建計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（及數(shù)據(jù)完整性）管理體系，如何按照既定的管理規(guī)程在整個(gè)系統(tǒng)生命周期內(nèi)去有效地實(shí)施管理，也將是制藥企業(yè)質(zhì)量管理人員所面臨的困難；
　　對(duì)于采用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法有效實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，以及在系統(tǒng)使用過(guò)程中維護(hù)其驗(yàn)證的受控狀態(tài)，多數(shù)制藥企業(yè)也會(huì)顯得捉襟見(jiàn)肘。
　

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新修訂藥品GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》（簡(jiǎn)稱(chēng)新修訂《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄）于5月26日發(fā)布，并將于2015年12月1日正式生效實(shí)施。在新修訂《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄中，頻頻出現(xiàn)的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”、“生命周期”、“持續(xù)監(jiān)控”等熱點(diǎn)詞匯，均響應(yīng)了GMP相關(guān)法規(guī)指南的理念及要求。以下，筆者針對(duì)新修訂《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄主要章節(jié)的內(nèi)容及其對(duì)企業(yè)產(chǎn)生的影響進(jìn)行分析，以幫助企業(yè)加深認(rèn)識(shí)，推動(dòng)其貫徹實(shí)施。
　　內(nèi)容分析
　　*章范圍 本章中提到的新修訂《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄的范圍是“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中”的所有確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)。按照人用藥協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）Q10 制藥質(zhì)量體系模型圖來(lái)說(shuō)，GMP的范圍涵蓋了技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品退市三個(gè)階段，本附錄的范圍也涵蓋了產(chǎn)品生命周期中的技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品退市三個(gè)階段。
　　本章中提到的“所有確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)”，包含了新修訂藥品GMP第七章確認(rèn)與驗(yàn)證中提及的“廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法”等確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)。
　　第二章原則 本章中提到的“確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確認(rèn)”的說(shuō)法，在新修訂藥品GMP第138條中有相關(guān)描述，國(guó)內(nèi)藥企已有較好的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和一定的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)。當(dāng)然，對(duì)于時(shí)刻變化的風(fēng)險(xiǎn)，需持續(xù)監(jiān)控與評(píng)估。
　　藥企應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注本章中的“確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過(guò)程”的要求。產(chǎn)品的生命周期包括產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)與產(chǎn)品退市。如何將確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)貫穿于產(chǎn)品的生命周期，將是企業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)。企業(yè)在執(zhí)行這部分內(nèi)容時(shí)，可分別考慮各系統(tǒng)生命周期中的確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)，如設(shè)備確認(rèn)、公用工程驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等。
　　第三章驗(yàn)證總計(jì)劃 驗(yàn)證總計(jì)劃(VMP)是公司驗(yàn)證體系的綱領(lǐng)性文件，它要對(duì)整個(gè)驗(yàn)證程序、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容和計(jì)劃進(jìn)行全面安排。
　　本章要求，“大型和復(fù)雜的項(xiàng)目，可制訂單獨(dú)的項(xiàng)目驗(yàn)證總計(jì)劃”。如果是大型項(xiàng)目，如建造多個(gè)新廠房等，的辦法是為每個(gè)新廠房單獨(dú)編寫(xiě)一份驗(yàn)證總計(jì)劃。因?yàn)橐粋€(gè)大型項(xiàng)目包含若干建筑，由于工程進(jìn)度、廠房功能不同，只編制一份驗(yàn)證總計(jì)劃不能清晰描述出所有驗(yàn)證活動(dòng)，可能會(huì)導(dǎo)致驗(yàn)證活動(dòng)缺乏針對(duì)性和指導(dǎo)性。對(duì)于小型項(xiàng)目，可以編制一份驗(yàn)證總計(jì)劃，將所有驗(yàn)證活動(dòng)整合在一起。
　　第四章文件 本章提到“供應(yīng)商或第三方提供驗(yàn)證服務(wù)的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)其提供的確認(rèn)與驗(yàn)證的方案、數(shù)據(jù)或報(bào)告的適用性和符合性進(jìn)行審核、批準(zhǔn)”。這部分內(nèi)容在新修訂藥品GMP中沒(méi)有相關(guān)描述。目前制藥企業(yè)和第三方進(jìn)行合作的現(xiàn)象非常普遍——近幾年制藥法規(guī)進(jìn)入快速發(fā)展期，很多藥企選擇和第三方公司合作，全面提升自身質(zhì)量體系。需要注意的是，供應(yīng)商或第三方執(zhí)行確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)，需要開(kāi)展其工作職能所需的教育和培訓(xùn)。
　　第五章確認(rèn) 本章提到企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供滿(mǎn)足用戶(hù)需求的“新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備”。
　　設(shè)計(jì)確認(rèn) 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）是供應(yīng)商設(shè)計(jì)文件和用戶(hù)需求說(shuō)明的對(duì)比。
　　安裝確認(rèn) 安裝確認(rèn)（IQ）針對(duì)“新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備”，在實(shí)施過(guò)程中需要同時(shí)根據(jù)用戶(hù)需求和設(shè)計(jì)確認(rèn)中的技術(shù)要求對(duì)相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。
　　運(yùn)行確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）應(yīng)考慮設(shè)備運(yùn)行的上下限，必要時(shí)選擇“zui差條件”。另外，應(yīng)該在OQ完成后建立操作、清潔、維護(hù)等操作規(guī)程。
　　性能確認(rèn) 性能確認(rèn)（PQ）應(yīng)在安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)成功完成之后進(jìn)行。在某些情況下，可考慮將性能確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行。如果制藥企業(yè)選擇這種方法，應(yīng)有充分的說(shuō)明。另外，性能確認(rèn)過(guò)程的取樣頻率需要評(píng)估，也應(yīng)引起企業(yè)的重視。
　

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本公司3Q確認(rèn)/認(rèn)證、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)認(rèn)證工程師均是來(lái)自發(fā)達(dá)國(guó)家的專(zhuān)業(yè)從業(yè)人員

第六章工藝驗(yàn)證 本章著重強(qiáng)調(diào)了關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、持續(xù)工藝確認(rèn)、統(tǒng)計(jì)工具及產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解及更新。
　　本章提到“企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書(shū)面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新”，這些規(guī)定是新修訂藥品GMP中沒(méi)有的內(nèi)容，而如何確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)藥企同樣重要?？赡苡绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可以從鑒別、物化性質(zhì)、性狀、含量、純度、粒度、微生物限度、晶型等方面考慮。工藝參數(shù)分為關(guān)鍵參數(shù)、非關(guān)鍵參數(shù)、重要參數(shù)以及非重要參數(shù)，企業(yè)應(yīng)分級(jí)管理。
　　本章強(qiáng)調(diào)了知識(shí)管理在制藥企業(yè)的應(yīng)用，因此企業(yè)同樣面臨知識(shí)管理帶來(lái)的挑戰(zhàn)。
　　持續(xù)工藝確認(rèn) 持續(xù)工藝確認(rèn)是新的概念，是指在產(chǎn)品生命周期理論下，在商業(yè)化生產(chǎn)階段開(kāi)展的確保工藝始終處于受控狀態(tài)的活動(dòng)。持續(xù)改進(jìn)知識(shí)系統(tǒng)的概念對(duì)于生命周期工藝驗(yàn)證計(jì)劃很重要。
　　企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)統(tǒng)計(jì)工具、趨勢(shì)分析等方面的培訓(xùn)，并建立持續(xù)工藝確認(rèn)文件、持續(xù)工藝確認(rèn)策略并周期性地審核確認(rèn)范圍和頻率。
　　同步驗(yàn)證 本章節(jié)說(shuō)明“在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證”，并提到了“如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)”。這需要制藥企業(yè)必須和藥監(jiān)部門(mén)討論，獲得允許后才能同步驗(yàn)證。這是專(zhuān)指工藝的。
　　第七章運(yùn)輸確認(rèn) 運(yùn)輸確認(rèn)是新的要求。企業(yè)應(yīng)該考慮是否存在需要進(jìn)行運(yùn)輸確認(rèn)的產(chǎn)品。藥品的運(yùn)輸方法應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)根據(jù)業(yè)務(wù)需求，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、藥政法規(guī)以及存儲(chǔ)要求來(lái)制定。其他可能影響運(yùn)輸方法的因素還包括質(zhì)量體系、預(yù)防性維護(hù)與校準(zhǔn)需求，以及可能提供另外的保護(hù)性包裝等。
　　第八章清潔驗(yàn)證 本章對(duì)清潔驗(yàn)證的要求相對(duì)新修訂藥品GMP來(lái)說(shuō)有較大的變化，如活性成分限度的計(jì)算在新修訂《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄中借鑒了歐盟的有關(guān)要求，引入了考慮活性成分毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文件資料對(duì)限度進(jìn)行評(píng)估、計(jì)算的考慮。毒理方法的應(yīng)用可以參考其他的法規(guī)和指南，比如歐盟在2014年11月發(fā)布的《在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)建立健康暴露限度指南》。
　　清潔驗(yàn)證的執(zhí)行次數(shù)和工藝驗(yàn)證類(lèi)似，若前期清潔方法過(guò)程中有大量的數(shù)據(jù)和知識(shí)積累，經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可適當(dāng)減少清潔驗(yàn)證的次數(shù)。在進(jìn)行工藝和產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)，要充分考慮清潔的要求，采用污染物排放量少的工藝技術(shù)和設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)便于*清潔，清潔工藝的設(shè)計(jì)要便于達(dá)到預(yù)期的目的，盡可能降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
　　第九章再確認(rèn)和再驗(yàn)證 再確認(rèn)和再驗(yàn)證應(yīng)充分考慮質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用。再確認(rèn)和再驗(yàn)證實(shí)施前應(yīng)首先設(shè)定需求標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)差距分析找出設(shè)備或系統(tǒng)的差距，如果設(shè)備或系統(tǒng)不再符合現(xiàn)有要求，可以在設(shè)備或系統(tǒng)的改造后進(jìn)行變更性再驗(yàn)證；如果設(shè)備或系統(tǒng)沒(méi)有異常情況，可以進(jìn)行周期性再確認(rèn)或再驗(yàn)證。
　　第十章術(shù)語(yǔ) 本章對(duì)11個(gè)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了說(shuō)明，包含了對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性、工藝驗(yàn)證、模擬產(chǎn)品、清潔驗(yàn)證、zui差條件等的解釋。
　　

挑戰(zhàn)來(lái)臨
　　總體來(lái)說(shuō)，新修訂《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄的頒布對(duì)我國(guó)制藥行業(yè)提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在：
　　1.將確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍擴(kuò)展至產(chǎn)品全生命周期，需要企業(yè)在產(chǎn)品生命周期內(nèi)建立確認(rèn)和驗(yàn)證體系。
　　2.對(duì)制藥質(zhì)量體系提出更高的要求。本附錄涉及了知識(shí)管理、人員培訓(xùn)、變更、偏差、糾正和預(yù)防措施等諸多關(guān)鍵質(zhì)量要素。
　　3.強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在確認(rèn)和驗(yàn)證中的有效應(yīng)用。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)已不算陌生，但如何有效應(yīng)用仍是一個(gè)需要企業(yè)認(rèn)真對(duì)待的問(wèn)題。
　　4.強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證體系文件的完整性。確認(rèn)和驗(yàn)證文件不是獨(dú)立存在的，制藥企業(yè)應(yīng)形成完善的驗(yàn)證體系和驗(yàn)證體系，以保證相關(guān)的確認(rèn)和驗(yàn)證文件的完整性。
　　5.在生命周期內(nèi)維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)也至關(guān)重要，尤其是涉及影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施、設(shè)備、工藝、方法等。
　　綜上，新修訂《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄的頒布，顯示了中國(guó)正在通過(guò)法規(guī)拉近國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)同歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的差距。GMP對(duì)確認(rèn)和驗(yàn)證的要求將越來(lái)越嚴(yán)格，勢(shì)必將帶來(lái)新一輪的確認(rèn)和驗(yàn)證高潮。已經(jīng)通過(guò)GMP認(rèn)證的企業(yè)同樣需要完善其驗(yàn)證體系，尤其是生命周期理念的引入。工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、運(yùn)輸確認(rèn)等幾個(gè)變化較大的地方需要引起重視。如今距離CFDA確認(rèn)和驗(yàn)證附錄實(shí)施還有不到6個(gè)月的時(shí)間，充分利用這段時(shí)間來(lái)切實(shí)提升企業(yè)對(duì)確認(rèn)和驗(yàn)證的認(rèn)識(shí)，是制藥企業(yè)應(yīng)該重視并落實(shí)的重要工作。